科學發現一覽：被稱為阿爾茲海默氏病直接原因的淀粉樣蛋白竟有可能是大腦的抗菌斗士

如果某天你突然辨認出有，那個你以為一直要致你于死地的人其實是在保護你，你會怎么想要？就像《三集》第一集里斯內普教授在魁地奇表演賽之前為三集一無咒語的似曾相識一樣。現在看成，烏拉曼海默氏患病領域想像中無論如何搬上這結尾處。1906年，德國醫生Alois Alzheimer在一個因癡呆癲癇喪生的女官能腦干之前辨認出有了異樣，她的腦干組織之前環繞著深褐色并糾結在一起。[1]從此，這個患病因就以這個化學家的名字名為了，它就是鼎鼎大名的烏拉曼海默氏患病。直到1960年代，英國化學家Martin Roth才辨認出有癡呆程度與深褐色和神經糾結程度有關。1984年，化學家在烏拉曼海默患病病患者腦干之前辨認出有了β淀粉樣蛋白質，隨后，公認在β淀粉樣蛋白質和烏拉曼海默患病密切關系組織起來了聯系。1988年，在英國求學的Claude Wischik從烏拉曼海默癲癇病患者腦干的深褐色之前分離出有Tau蛋白質，首次證明Tau蛋白質似乎是引致癡呆的原因。[2]右側：正常腦干，之前：輕度知覺障礙病患者腦干，右：烏拉曼海默癲癇病患者腦干然而，近30年來，主流公認一直堅決顯然，「群聚在腦干內外的β淀粉樣蛋白質是引致烏拉曼海默癲癇的因由」。他們的結論主要來自于表列三個反常[3]：①β淀粉樣蛋白質糖類相關遺傳患病引起β淀粉樣蛋白質似乎會產生，引致家族官能烏拉曼海默癲癇的頻發；②β淀粉樣蛋白質基因位于21號細胞核，21三體病癥因為多出有一個β淀粉樣蛋白質基因拷貝，最終引致烏拉曼海默癲癇樣患病理改變和知覺損害；③β淀粉樣蛋白質基因上一個位點的突變，可相對來說增加β淀粉樣蛋白質產值，并烏拉曼海默癲癇頻發風險上升相關。以上種種，讓「β淀粉樣蛋白質進化論」踏入這個點關注對象。基于這一假設，頗受歡迎制藥巨頭投入了數十億美元，借機研發出有療程烏拉曼海默癲癇的藥劑。然而，據Adis R&D粗略估計（如下繪出所示），僅在1998到2015年密切關系，頗受歡迎藥企共推出有了123種療程烏拉曼海默癲癇的藥劑[4]，為數不多三種藥劑加一種聯合療程擬議后曾獲得FDA的證券交易所批準。然而，全都，這123種藥劑未一種能夠治愈烏拉曼海默癲癇，甚至連延緩患病因某種程度都要用僅僅。1998年-2014年烏拉曼海默癲癇藥劑研發分布繪出盡管股票市場聲稱，他們對「β淀粉樣蛋白質進化論」非常有希望。但是學術界已經有一批人對這種「毒蛋白質堆積進化論」起了疑心。畢竟對于β淀粉樣蛋白質到底是干啥的，化學家還知之甚少。哈佛大學麻省醫學中心的Rudolph E. Tanzi耶魯大學和Robert D. Moir耶魯大學就是其之前兩位化學家。雖然主流的公認顯然β淀粉樣蛋白質是「糖類垃圾」，在腦干之前未任何存在的效用；但是Moir和Tanzi耶魯大學也看到，β淀粉樣蛋白質大約從4億年前開始就已存在于人體內，并且60%的脊椎動物背上都有它的痕跡，包括魚類，爬行類和兩棲類。而且，它還涉及對環境脅迫的響應，以及機體炎癲癇的應答。他們隱隱沖動，β淀粉樣蛋白質與先天癌細胞之前的關鍵抗接種蛋白質“抗菌肽”（身體的第一道也是最13世紀的一道的部隊）十分相似。右側：Rudy Tanzi耶魯大學 右：Robert Moir耶魯大學于是他們在這個朝向上傾注了大量的心思。2010年，Moir和Tanzi耶魯大學難以置信地辨認出有β淀粉樣蛋白質可以減緩8種流行患病學常見接種官能菌的潮濕，而且它的抑菌缺點與人體抗菌肽LL-37相當，甚至在一些接種官能菌上缺點還遠比好于LL-37。Moir聲稱，β淀粉樣蛋白質的這個殺菌缺點與青霉素相當。[5]這個時候Moir和Tanzi耶魯大學心里有個大大的不足之處：怎能十惡不赦的「兇嫌」大量群聚都只是為了保護我們？緊接著，他們又開啟了將近5年的研究課題。最后在2016年進一步證明，β淀粉樣蛋白質確實是一種抗菌肽，它可以有效以防線蟲、活著體和生命體神經元組織接種孢子和細菌。這項管理工作還辨認出有，當他們從活著體的腦干之前取出有深褐色，仔細一看，這些深褐色的之前央都有一個細菌。這讓無窮大糕想要起來「琥珀」的構成過程。去年，他們的這項舉足輕重研究課題成果刊登在出有名期刊《科學研究生成流行患病學》上。[6]β淀粉樣蛋白質與LL-37抑菌對比實際上，在歷史上很長短時間內，化學家都顯然由于脂溶官能等在結構上的存在，腦干是乳膠的。Tanzi耶魯大學在接受福布斯采訪時聲稱，「我們現在知道腦干不是乳膠的，那里有細菌、大腸桿菌和孢子，還有更大的寄生蟲，例如化學家甚至在腦干之前辨認出有了線蟲。因為隨著年紀的增長，我們的脂溶官能開始遺忘，細菌開始侵略。」當細菌侵略后，β淀粉樣蛋白質馬上被應答了。它即刻奮起反擊，奮斗阻止「敵兵」靠近腦干細胞。β淀粉樣蛋白質先將侵略者粘成一個球，再構成纖維素組成一個網。纖維素網構成一個深褐色埋葬了這些細菌，如此一來它們無法靠近并接種機械官能。活著體腦干切片之前β淀粉樣蛋白質對細菌接種的反應繪出片來源于Mior耶魯大學在Moir和Tanzi耶魯大學看成，群聚的β淀粉樣蛋白質深褐色雖然最終引致了炎癲癇，和神經元的喪生，不過它們或許是偏偏之舉，也是不想要自行的自行。因為幾十年來，那些能增加腦干β淀粉樣蛋白質含量的藥劑都不想要能緩解烏拉曼海默氏患病。另外，他們在2016年的研究課題之前辨認出有，活著體腦干在接種沙門氏菌的48兩星期后，會構成β淀粉樣蛋白質深褐色，舉足輕重的是這類活著體比那些未構成β淀粉樣蛋白質深褐色的活著體活著的更長。在這些研究課題的基礎上，Moir和Tanzi耶魯大學大膽的明確提出有了他們對烏拉曼海默氏患病領和β淀粉樣蛋白質的理解。他們顯然，由大腸桿菌、細菌和孢子誘導產生的β淀粉樣蛋白質是腦干接種后的免疫應激反應，β淀粉樣蛋白質在腦干的細胞組織之前是一個「可敬」，而非「殺戮者」。它將侵略腦干的大腸桿菌、細菌和孢子包在，并將有害的寄生蟲群聚成塊兒，以防它們接種傷及腦干。[7]根據Moir和Tanzi耶魯大學的這個假設，研究課題管理人員需要搞清楚根本是哪些接種官能物的侵略，引致腦干產生了β淀粉樣蛋白質這種抗菌肽。如果我們能見到這種接種官能物，然后全面官能的殺滅這種接種官能物，就無論如何治愈烏拉曼海默氏患病。這完全給烏拉曼海默氏患病的研究課題打開了一個全新的朝向。現階段，Cure Alzheimer’s Fund和Good Ventures Foundation這兩個獨立機構正在全力支持Moir和Tanzi耶魯大學設計團隊的研究課題管理工作。在這兩個獨立機構的大力支持下，Moir和Tanzi耶魯大學正在著手一項雄心勃勃的「腦細菌組計劃」。這項研究課題計劃將無論如何為大家解開β淀粉樣蛋白質謎。原始說是：[1]H.-J. M llerM. B. Graeber. 1998. The case described by Alois Alzheimer in 1911. European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences (1998) 248： 111.[2]Wischik CM， Novak M， Edwards PC， Klug A， Tichelaar W， Crowther RA. 1988. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8[3]Masters CL， Bateman R， Blennow K， Rowe CC， Sperling RA， Cummings JL. 2015. Alzheimer’s disease. Nature Reviews Disease Primers：15056[4]Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer’s Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA[5]Soscia， S. J.， Kirby， J. E.， Washicosky， K. J.， Tucker， S. M.， Ingelsson， M.， Hyman， B.& Moir， R. D. (2010). The Alzheimer's disease-associated amyloid β-protein is an antimicrobial peptide. PloS one， 5(3)， e9505.[6]Kumar， D. K. V.， Choi， S. H.， Washicosky， K. J.， Eimer， W. A.， Tucker， S.， Ghofrani， J.，& Moir， R. D. (2016). Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease. Science translational medicine， 8(340)， 340ra72-340ra72.[7]Jefferson， R. S. 2017. Mapping The Brain's Microbiome： Can Studying Germs In The Brain Lead To A Cure For Alzheimer's？